Os vírus são difíceis de acompanhar. Eles evoluem rapidamente e desenvolvem regularmente novas proteínas que os ajudam a infectar os seus hospedeiros.
Estas rápidas mudanças significam que os investigadores ainda estão a tentar compreender uma multiplicidade de proteínas virais e particularmente como elas aumentam as capacidades infecciosas dos vírus – conhecimento que pode ser fundamental para o desenvolvimento de novas ou de melhores soluções de combate aos vírus.
Em São Francisco, uma equipa de cientistas do Gladstone Institutes e do Innovative Genomics Institute liderada por Jennifer Doudna, PhD, aproveitou as ferramentas computacionais para prever as formas tridimensionais de quase 70.000 proteínas virais.
Os investigadores combinaram as formas 3D com as estruturas das proteínas cujas funções já são conhecidas. Uma vez que a estrutura de uma proteína contribui directamente para a sua função biológica, o seu estudo fornece novos conhecimentos sobre o que fazem exactamente estas proteínas menos conhecidas.
Entre as suas outras descobertas, publicadas na revista Nature, os investigadores descobriram uma forma poderosa de os vírus escaparem ao sistema imunitário. Na verdade, descobriram que os vírus que infectam as bactérias e os que infectam os organismos superiores – incluindo os humanos – partilham um mecanismo antigo e semelhante para escapar às defesas imunitárias do hospedeiro.
“À medida que surgem vírus com potencial pandémico, é importante estabelecer como irão interagir com as células humanas”, afirma Doudna, que é também professor na UC Berkeley e investigador no Howard Hughes Medical Institute. “O nosso novo estudo fornece uma ferramenta para prever o que estes vírus emergentes podem fazer”.
Normalmente, para descobrir a função de uma proteína, os investigadores procuram semelhanças entre a sua sequência distinta de “blocos de construção” de aminoácidos e as sequências de aminoácidos de outras proteínas com funções conhecidas. No entanto, como os vírus evoluem tão rapidamente, muitas proteínas virais não possuem fortes semelhanças com proteínas conhecidas.
Ainda assim, tal como diferentes combinações de blocos de construção podem ser utilizadas para construir estruturas muito semelhantes, proteínas com sequências diferentes podem partilhar formas 3D e desempenhar funções biológicas semelhantes.
“Observámos as semelhanças entre os formatos das proteínas como uma alternativa promissora para determinar a função das proteínas virais”, afirma Jason Nomburg, PhD, pós-doutorado no laboratório de Doudna em Gladstone e primeiro autor do estudo. “Perguntámos: o que podemos aprender com as estruturas das proteínas que podemos perder quando consideramos apenas as sequências?”
Para responder a esta questão, a equipa recorreu a uma plataforma de investigação de acesso aberto designada AlphaFold, que prevê a forma 3D de uma proteína com base na sua sequência de aminoácidos. Utilizaram o AlphaFold para prever o formato de 67.715 proteínas de quase 4.500 espécies de vírus que infectam eucariotas (organismos incluindo plantas, animais e humanos que contêm ADN no núcleo das suas células). Depois, utilizando uma ferramenta de aprendizagem profunda, compararam as estruturas previstas com as de proteínas conhecidas de outros vírus, bem como com proteínas não virais de eucariotas.
“Isto não teria sido possível sem os recentes avanços neste tipo de ferramentas computacionais que nos permitem prever e comparar com precisão e rapidez as estruturas das proteínas”, afirma Nomburg.
A equipa descobriu que 38% das formas de proteínas recentemente previstas correspondiam a proteínas anteriormente conhecidas e encontrou ligações importantes entre elas.
Por exemplo, algumas das estruturas recentemente previstas pertencem ao grupo das chamadas “proteínas semelhantes a UL43”, que se encontram nos herpes vírus humanos, incluindo os que causam mononucleose e varicela.
“Estas novas proteínas virais parecem surpreendentemente semelhantes às proteínas não virais conhecidas nas células de mamíferos que ajudam a transportar os blocos de construção do ADN e do ARN através das membranas”, explica Nomburg. “Antes deste trabalho, não sabíamos que estas proteínas poderiam funcionar como transportadores.”
A equipa também encontrou correspondências entre as estruturas proteicas virais recentemente previstas e as estruturas de outras proteínas virais. Mais notavelmente, a análise revelou uma estratégia para escapar às defesas imunitárias do hospedeiro que é amplamente partilhada entre vírus que infectam animais e vírus conhecidos como fagos que infectam bactérias. Este mecanismo parece ter sido conservado ao longo da evolução.
“Isto está a entrar numa área muito interessante porque há evidências crescentes de que a imunidade inata de organismos complexos, incluindo os humanos, se assemelha a muitos tipos diferentes de imunidade inata em bactérias”, diz Nomburg. “Iremos analisar mais profundamente estas ligações evolutivas, porque uma melhor compreensão das formas como as nossas células respondem aos vírus pode levar a novas abordagens para melhorar as defesas antivirais.”
Entretanto, a equipa disponibilizou publicamente as 70.000 estruturas de proteínas virais recentemente previstas, bem como os dados das suas novas análises. Estes recursos poderão proporcionar a outros investigadores oportunidades para descobrir ligações estruturais adicionais entre proteínas que aprofundem o conhecimento de como os vírus interagem com os seus hospedeiros.
“Do ponto de vista do combate às doenças, este trabalho é entusiasmante porque destaca novas abordagens possíveis para a concepção de terapias antivirais amplamente eficazes”, afirma Doudna. “Por exemplo, encontrar formas comuns e conservadas pelas quais os vírus escapam à imunidade pode levar a antivirais potentes que são eficazes contra muitos vírus diferentes ao mesmo tempo”.
ALERT Life Sciences Computing, S.A.
