As causas da infertilidade masculina podem ser difíceis de diagnosticar, com muitos exames a falharem a detecção de defeitos genéticos. Por vezes, a infertilidade nem sequer envolve os próprios genes. Pode surgir do dobramento incorrecto do ADN do pai no esperma. Se um casal concebe, este ADN mal empacotado pode prejudicar a saúde da criança ao longo da vida.
“A saúde paterna é fundamental para a qualidade do esperma e para a saúde da descendência”, declarou Satoshi Namekawa, professor de microbiologia e genética molecular. “Compreender o empacotamento e o enovelamento do ADN nas células espermáticas é uma questão fundamental na biologia moderna.” Namekawa e o doutorando Yu-Han Yeh revelaram agora uma nova e importante peça deste puzzle. Identificaram uma proteína, chamada DAXX, que orienta a organização do ADN espermático. A DAXX silencia milhares de genes para que não interfiram na reprodução. Mantém também alguns genes cruciais activos, moldando os delicados estágios iniciais do desenvolvimento embrionário. O trabalho foi recentemente publicado na revista Genes & Development.
Esta descoberta pode esclarecer as causas da infertilidade masculina. Pode melhorar os tratamentos para casais com dificuldades em ter filhos. E, a longo prazo, pode até ajudar os biólogos a compreender como a saúde do pai e a exposição a substâncias químicas podem prejudicar a saúde das gerações futuras. O ADN de todas as células humanas está enrolado em milhares de filamentos de proteínas, chamados histonas. Isto ajuda a regular quais os genes que são activados ou desactivados. Os genes podem ser silenciados pelo enrolamento firme do ADN em torno de histonas específicas, ou mantidos activos pelo uso de diferentes filamentos de histonas e pelo enrolamento mais frouxo do ADN em torno das mesmas — permitindo que a maquinaria da célula se infiltre e leia os genes. Os biólogos chamam-lhe código “epigenético”, porque se sobrepõe ao ADN sem alterar as sequências dos genes.
Ao regular os genes, o estado epigenético ajuda a determinar se uma célula se desenvolverá em nervo, músculo ou algum outro tecido. Também é crucial para a reprodução. “Quando um bebé é concebido, o espermatozóide e o óvulo transmitem não só os genes dos pais, mas também o seu estado epigenético”, disse Namekawa. Ter o ADN correctamente organizado é fundamental para o desenvolvimento de uma descendência saudável. O padrão epigenético já está estabelecido num espermatozóide imaturo e arredondado. As máquinas proteicas percorrem o ADN, removendo um tipo de histona, a H3.4, e substituindo-a por histonas H3.3. Posteriormente, à medida que o espermatozóide se alonga e adquire a sua forma clássica de girino, 90% destas histonas H3.3 são substituídas por uma proteína mais pequena, permitindo que o ADN seja ainda mais compactado. A compactação da maior parte do ADN é importante porque silencia milhares de genes que poderiam interferir com a fertilização do óvulo pelo espermatozóide. Isto ocorre em todos os cromossomas que contêm ADN, mas principalmente nos cromossomas X e Y, que determinam o sexo. Quando o espermatozóide está pronto para nadar, o seu ADN contém apenas algumas histonas H3.3 restantes – localizadas em pontos estratégicos.
“Podem marcar os genes que serão expressos primeiro no embrião recém-concebido”, disse Yeh, preparando o terreno para o desenvolvimento do corpo e dos órgãos. Este processo de troca de histonas e marcação do ADN do espermatozóide pode facilmente correr mal, com consequências graves.
“Estamos a tentar definir o mecanismo de como estas mudanças ocorrem”, disse Namekawa. Agora, Namekawa e Yeh demonstraram que a proteína DAXX desempenha um papel fundamental neste processo de compactação. Quando o gene DAXX foi eliminado em ratinhos machos, Yeh observou que menos histonas H3.3 eram inseridas no ADN dos espermatozóides, os animais produziam menos espermatozóides e estes apresentavam frequentemente uma forma anormal. Ao analisar detalhadamente o ADN dos espermatozóides, Yeh descobriu que os cromossomas sexuais não estavam totalmente compactados como normalmente acontece. Em todo o genoma, mais de 1.000 genes estavam anormalmente activados e quase 2.000 estavam anormalmente desactivados. “Portanto, a DAXX desempenha um duplo papel”, disse Yeh. “Silencia muitos genes, incluindo nos cromossomas sexuais, enquanto marca outros para que se mantenham activos.”
Yeh e Namekawa descobriram que, sem a DAXX, a expressão genética anormal continuava após a fertilização, no embrião em desenvolvimento. Isto sugeriu que o desenvolvimento inicial – crucial para a formação do corpo e do padrão dos órgãos – poderia ser afectado na descendência. De acordo com esta hipótese, os machos com deficiência de DAXX geraram menos crias sobreviventes. Compreender como o DAXX influencia a herança epigenética pode melhorar o diagnóstico e o tratamento da infertilidade masculina. Os homens com baixa fertilidade apresentam por vezes padrões anormais de histonas no ADN dos espermatozóides.
A nova descoberta poderá também ajudar os cientistas a optimizar os métodos de fertilização in vitro, que por vezes dependem de espermatozóides imaturos, cujo ADN ainda não está totalmente marcado. “Uma vez identificado este problema na fertilidade humana, podemos procurar formas de o resolver”, disse Namekawa.
Namekawa e Yeh estudam especificamente o desenvolvimento dos espermatozóides, mas o seu trabalho pode potencialmente ajudar outros cientistas no campo emergente da “saúde intergeracional”, o estudo da obesidade e outros problemas transmitidos de pais para filhos.
A exposição a substâncias químicas “desreguladoras endócrinas”, como o insecticida DDT e o antifúngico vinclozolina, pode desempenhar um papel, uma vez que os animais expostos a estas substâncias produzem menos espermatozóides, com histonas anormais e regulação genética anormal. Os seus descendentes herdam, então, estes estados epigenéticos anormais e, mais tarde na vida, desenvolvem obesidade, doenças renais e infertilidade – condições que podem até ser transmitidas às gerações seguintes. Compreender o papel do DAXX pode fornecer aos biólogos um novo ponto de partida para decifrar como a saúde do pai impacta a herança epigenética.
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