A crescente resistência aos antifúngicos e a escassez de novos fármacos na pipeline tornaram as infecções fúngicas uma ameaça global prioritária, realçada recentemente pela Organização Mundial da Saúde. O problema agrava-se pela semelhança celular entre fungos e humanos, o que dificulta a concepção de agentes que ataquem o patogénio sem prejudicar os tecidos do hospedeiro. Foi nesse contexto que os investigadores do Micklefield Lab, sediado no Imperial’s Molecular Sciences Research Hub, partiram de um antifúngico de referência, a anfotericina, produzida por bactérias do solo, e aplicaram técnicas de mineração genómica para localizar espécies bacterianas capazes de gerar polienos ainda não descritos.
A equipa desenvolveu um pipeline de bioinformática que revelou um número inesperado de bactérias com potencial para sintetizar novas moléculas. Saadia Nasr Mirza, envolvida no projecto, explicou que o objetivo era descobrir se esses microrganismos produziriam variantes de polienos menos agressivas para as células humanas. Através de ressonância magnética nuclear, os cientistas determinaram as estruturas dos compostos encontrados, verificando que cada um possuía uma arquitectura molecular distinta de qualquer antifúngico já conhecido. De seguida, caracterizaram as enzimas responsáveis pela sua biossíntese e geraram uma biblioteca de derivados para ensaios.
Vários desses derivados revelaram, nos testes iniciais, uma actividade antifúngica superior, uma toxicidade reduzida e uma melhor solubilidade quando comparados com os fármacos de partida. O composto Nys34 destacou-se. Num modelo de aspergilose invasiva em ratos, provocada por Aspergillus fumigatus, Nys34 conseguiu diminuir a carga fúngica sem evidências substanciais de toxicidade, ao contrário do que frequentemente se observa com a anfotericina e a nistatina, outro polieno de uso clínico. Jason Micklefield, líder do estudo, admitiu que o resultado foi surpreendente, especialmente porque Nys34 parece matar as células fúngicas através de um mecanismo de acção distinto do da anfotericina, o que poderá ser determinante para ultrapassar estirpes que já desenvolveram resistência a esta última.
A abordagem enzimática adoptada contrasta com os métodos tradicionais de química orgânica, que exigem sínteses longas, dispendiosas e com recurso a reagentes ambientalmente agressivos. A plataforma agora descrita permite modificar os polienos por vias biológicas mais limpas e eficientes, um processo potencialmente escalável e com custos mais baixos, o que poderá facilitar o acesso a novas opções terapêuticas em regiões menos favorecidas, onde as infecções fúngicas pesam consideravelmente na saúde pública. Os investigadores esperam que o desenvolvimento adicional de Nys34 possa conduzir a ensaios clínicos em humanos.
Os autores sublinham que a plataforma enzimática, para além do próprio Nys34, oferece uma via poderosa para gerar e aperfeiçoar outros compostos da família dos polienos, contribuindo para alargar o limitado leque de novos antifúngicos. O estudo contou ainda com a participação de outros membros do Micklefield Lab e de colaboradores em Manchester, cujos nomes constam no artigo publicado. A pesquisa foi financiada por instituições de fomento à ciência do Reino Unido. O artigo sublinha ainda o potencial da mineração genómica para descobrir novos produtos naturais com propriedades farmacológicas, uma área que tem ganho novo ímpeto com o desenvolvimento de ferramentas bioinformáticas.
O trabalho agora divulgado representa um avanço na procura de soluções para o problema da resistência antifúngica. A utilização de enzimas para refinar a estrutura de compostos complexos, como os polienos, demonstra ser uma estratégia viável para desacoplar a potência antifúngica da toxicidade inerente a algumas dessas moléculas. A descoberta de que Nys34 actua por uma via diferente da anfotericina abre ainda perspectivas para o tratamento de infecções causadas por fungos já resistentes a este fármaco de eleição.
